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最新诺奖成果怎么用? 基于它首款药去年就落地中国

来源:未知 编辑:admin 时间:2019-10-16
导读: [db:摘要]
工作人员在实验室对样品进行处理。受访者供图工作人员在实验室对样品进行处理。受访者供图

  来源:科技日报

  2019年诺贝尔生理医学奖让“氧气感应机制”成为明星机制,但大多数人在看到真正应用前,仍会一脸懵:它究竟能干什么或者干了什么?

  毕竟,关于这个机制的研究即便是在生物界也偏冷门。近日,84岁高龄的复旦大学附属华山医院终身教授、肾脏病学专家林善锬接受科技日报记者采访时表示:“(氧气感应机制的)整个系统虽已被完整地发现,但还在发展。直到最近,系统中一些要素的种类还在不断地被发现和丰富。”

  但中国科学家基于这一机制研制的首创新药罗沙司他,已于2018年12月18日在中国获批上市。短短26年内完成从基础理论发现到首个新药研发上市的历程,林善锬归结为3点:得益于伟大机制的发现,得益于研发公司勇于来到中国,也得益于包括研究型医生队伍的形成、药政部门专业化建设等在内的中国新药创新生态的形成。

  一只“超红”老鼠“穿针引线” 从四千余种小分子化合物找到罗沙司他

  为什么说这个机制伟大呢?林善锬做了一个对比——

  过去人们知道,缺氧会让主动脉弓上的感受器给身体发信号,还会让交感神经给肺施压……但这些分布在不同器官,看起来毫无关联,也很难产生实质影响。而当HIF(低氧诱导因子)被发现后,这些“散乱的拼图”就说得通了。

  更伟大的是,3位获奖者不仅解释了生成机制,还找到了“刹车”机制。就像灯的开关,有开有关才能调控利用。诺奖获得者之一的威廉·凯林发现,在有氧情况下,脯氨酰羟化酶对HIF-1α(HIF的亚基)打标签,让它迅速被识别降解。

  “HIF-1α如果不被降解,就会跑进细胞核中,找到自己的‘另一半’,组成完整的HIF,启动基因的高表达,影响之一就是产生很多血液中的红细胞。”林善锬说,所以,人们想方设法让HIF-1α留下,需要阻止脯氨酰羟化酶工作。

  1996年,珐博进(FibroGen)公司里的一些小鼠体内,似乎已经有了脯氨酰羟化酶停止工作的苗头。

  “这是一家原本研究纤维蛋白胶原(Fibrinogen)的企业,名字就能看出来,过去脯氨酰羟化酶是用来合成胶原的关键蛋白。”林善锬讲到,那些实验动物是用来试验胶原合成的,却被发现血液中含有超量(约90%)的红细胞,而正常红细胞含量为45%左右。

  不断地紧跟理论进展,让研究人员为眼前的这些“超红”的小鼠灵光一闪——

  脯氨酰羟化酶在这些试验动物中或许被抑制了,它们无法正常降解HIF-1α,机体始终认为自己缺氧,不断生产红细胞。在这些小鼠的“穿针引线”下,珐博进找到理论开创者威廉·凯林寻求研发合作。

  “珐博进科研团队对脯氨酰羟化酶有着更深刻的了解,在对抑制剂小分子候选物的寻找方面积累了大量经验。”林善锬回忆,“如果我没记错的话,罗沙司他的编号是4592,这意味着在此之前,曾尝试过四千余种小分子化合物,每种化合物都探索过无数个生产工艺参数。事实上,企业很早已经开始使用人工智能算法进行候选物的筛选。”

  为落地中国设计严格方案 获批治疗透析患者肾性贫血

  “我认为珐博进决定将罗沙司他首先落地在中国需要很大的勇气。”林善锬回忆,2007年,药品已经有了雏形,完成了动物试验,也进行了安全性评价等临床试验的前期准备工作。
       

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